EMA zet deur open voor Real World Data

Geneesmiddelenbeoordeling mag geen obstakel worden

De European Medicines Agency (EMA) wil nieuwe geneesmiddelen sneller tot de markt toelaten. Daarom gaat het beoordelingssysteem voor geneesmiddelen op de schop.

Anthony Humphreys hakkelt even als we hem vragen wat de nieuwe werkwijze voor artsen betekent. ‘What can I possibly say?’ Humphreys is bij EMA verantwoordelijk voor Regulatory Science to 2025, zoals de nieuwe werkwijze van de EMA heet [1]. Het interview duurt inmiddels een uur en het is de eerste keer dat de voormalige apotheker uit Ierland naar woorden zoekt.

Oude zekerheden

‘De grootste zorg die artsen uitten in de consultatieronde voor de nieuwe strategie, was dat we de gouden standaard van de RCT zouden opgeven,’ zegt Humphreys. Hij begrijpt die vrees. ‘Artsen zijn opgeleid met evidencebased medicine. Ze hebben geleerd om wetenschappelijke papers te lezen en ze zijn getraind om sceptisch te zijn over innovatie in wetenschappelijk onderzoek.’

Humphreys zegt zijn horizon te hebben verbreed. Als voorbeeld noemt hij het gebruik van ‘real world data’, observationele informatie, die niet is verzameld in het kader van een klinische trial. Dit soort informatie kunnen onderzoekers halen uit patiëntendossiers, declaratiedata en ziekteregistraties, maar kan ook door patiënten worden aangeleverd met behulp van bijvoorbeeld wearables, bloeddrukmeters en vragenlijsten. Patiënten worden straks op afstand gevolgd. De data die zulke apps genereren wil EMA gebruiken om bijvoorbeeld te beoordelen hoe een patiënt de behandeling ervaart.

Ter geruststelling voegt Humphreys toe dat EMA die nieuwe vormen van bewijs alleen zal gebruiken in aanvulling op de informatie uit RCT’s. EMA gaat volgens hem niet over één nacht ijs. ‘Net als artsen houden wij van RCT’s, omdat die nog altijd het hoogste niveau van bewijs leveren. We stappen niet zomaar af van de RCT als primaire bron voor toelating van nieuwe middelen.’ Al ziet hij ook wel dat sommige fabrikanten van geneesmiddelen daar heel anders over denken. In de VS gebruiken fabrikanten analyses op basis van real world data nu al om registraties voor geneesmiddelen uit te breiden [2],[3].

De meerwaarde van real world data valt nog te bezien, zegt Adam Cohen van het Centre for Human Drug Research, dat zich toelegt op de eerste fases van het klinisch onderzoek. Volgens Cohen is real world data altijd gebiast. ‘Real world data kan de RCT dus nooit vervangen, dat mogen we niet laten gebeuren.’

5 doelen centraal

In de nieuwe werkwijze staan 5 doelen centraal: 1) de integratie van wetenschap en technologie bij medicijnontwikkeling; 2) betere wetenschappelijke bewijsvoering van nieuwe middelen; 3) een grotere rol voor patiënten; 4) snel kunnen inspelen op nieuwe zorgbehoeftes, zoals nu de COVID-19-pandemie en 5) zorgen voor ‘een lerend beoordelingssysteem’ zodat de EMA zich kan blijven aanpassen aan veranderingen op het vlak van medicijnontwikkeling.

In het verleden beoordeelde de organisatie voornamelijk grote klinische trials, waarbij de patiënt naar het ziekenhuis ging en een vooraf beschreven behandeling kreeg. De laatste jaren krijgt EMA heel andere dossiers op het bureau. Volgens Humphreys is dat het gevolg van de verdere doorbraak van geneesmiddelen tegen zeldzame ziekten, de introductie van gentherapie en het toenemende gebruik van biomarkers bij het definiëren van een ziekte. Ziekten worden daarbij steeds verder opgeknipt in kleine brokjes, met als gevolg dat ook de groepen patiënten almaar kleiner worden. Als EMA zou vasthouden aan de klassieke opzet met grote RCT’s zou ze op termijn geen enkel product meer kunnen toelaten.

‘Om dat te voorkomen moeten we accepteren dat het niveau van bewijsvoering bij sommige nieuwe therapieën lager zal zijn,’ zegt voorzitter Joop van Gerven van de Centrale Commissie voor Mensgebonden Onderzoek (CCMO), een uitvoeringsorgaan van het ministerie van VWS dat toeziet op de medisch-ethische toetsingscommissies. Of zoals hoogleraar Farmacie Bert Leufkens van de Universiteit Utrecht het formuleert: ‘de kern van “regulatory science” is dat je verantwoorde beslissingen neemt terwijl je nog vragen hebt’. Vanwege de hogere complexiteit gaat EMA meer investeren in expertnetwerken (zie kader ‘Belangenverstrengeling’).

Deels bewezen

Met de wijzigingen wil EMA ervoor zorgen dat de EU een aantrekkelijke plek blijft voor geneesmiddelenontwikkeling. ‘De toelatingsprocedure is over lange tijd geëvolueerd en daardoor uiterst complex geworden,’ zegt Humphreys. ‘Big Pharma beheerst dat proces wel, maar de feitelijke geneesmiddelenontwikkeling wordt in toenemende mate gedaan door universiteiten en biotechbedrijven met grote investeerders achter zich.’ Die nieuwe spelers lopen vaker vast in de regels, waardoor ze er niet in slagen om hun producten van het lab naar de kliniek krijgen. Daarnaast gaat EMA ook patiënten meer betrekken in het proces (zie kader ‘Grotere rol patiënten’).

Niet alle aanpassingen in de werkwijze zijn dan ook echt nieuw. In de praktijk adviseert EMA nu ook al over de te gebruiken onderzoeksopzetten. Dit doet EMA bij veel weesgeneesmiddelen, maar ook als fabrikanten de werkzaamheid en veiligheid willen testen met behulp van een nieuwe onderzoeksopzet, zoals zogenaamde basket- of umbrella-trials. Bij een basket-trial test een fabrikant hoe goed een medicijn werkt bij patiënten met verschillende kankers met dezelfde biomarker. Bij de paraplu-trial hebben patiënten juist allemaal dezelfde kanker, maar verschillende genmutaties.

Ook keurt de EMA al sinds 2006 geneesmiddelen goed waarvoor de bewijsvoering nog niet compleet is. EMA noemt dat ‘conditional marketing authorisation’ (CMA). Het beleid is bedoeld om producten die in een grote medische nood voorzien, zo snel mogelijk bij de patiënt te krijgen. Op dit moment hebben 28 geneesmiddelen een voorwaardelijke status [4]. Na 10 jaar evalueerde EMA het eigen beleid. In de periode 2006-2016 werden 17 oncolytica voorwaardelijk tot de markt toegelaten, terwijl niet vaststond dat ze de algehele overleving verbeterden. Gezamenlijk kregen zij nog 37 studies opgelegd, waarvan er slechts 9 gericht waren op de algehele overleving [5].

De aanname is dat de voordelen van snelle beschikbaarheid opwegen tegen de eventuele risico’s. Terwijl de eerste patiënten al behandeld worden, moeten fabrikanten het aanvullende bewijs leveren. Daarbij missen ze nog wel eens een deadline, vonden onderzoekers van de Universiteit Utrecht. Daardoor worden patiënten mogelijk langer dan gewenst blootgesteld aan middelen waarvan het bewijs (nog) mager is.[6] Vorig jaar haalde EMA wel het middel olaratumab van de markt, dat onder voorwaarden in combinatietherapie werd gegeven met doxorubicin bij de behandeling van wekedelentumoren. Het middel bleek de overleving niet te verbeteren.[7]

Health check

De strategiewijziging was ook ingegeven uit pragmatische overwegingen, zoals de continuïteit van EMA zelf. ‘Zie het als een health check,’ zegt Humphreys. ‘Door de Brexit en de verhuizing van ons kantoor naar Amsterdam zal een deel van onze medewerkers van baan veranderen en we wilden er zeker van zijn dat we de komende 10 tot 15 jaar fit for purpose zijn. Toezichthouders zijn altijd een beetje onderbezet. Het is nooit helemaal hunky dory, maar we kunnen niet blijven vragen om meer geld en daarom moeten we slimmer omgaan met de middelen die we hebben.’

Literatuur

1. EMA Regulatory Science to 2025. 2020. Te raadplegen op: www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/ema-regulatory-science-2025-strategic-reflection_en.pdf. Geraadpleegd op 23 april 2020.
2. Dreyer NA. Real-world evidence is changing the way we study drug safety and effectiveness. Stat News. 2019:1107-13.
3. Loftus P. Drugmakers turn to data mining to avoid expensive, lengthy drug trials. Washington Journal. 2019:4.
4. European public assessment reports (EPAR) of medicinal products with a conditional marketing authorisation. European Medicines Agency. Te raadplegen op: www.ema.europa.eu. Geraadpleegd op 23 april 2020.
5. Conditional marketing authorisation. European Medicines Agency 2017. Te raadplegen op: www.ema.europa.eu/en/documents/report/conditional-marketing-authorisation-report-ten-years-experience-european-medicines-agency_en.pdf. Geraadpleegd op 23 april 2020.
6. Bloem LT, Mantel‐Teeuwisse AK, Leufkens HGM, et al.Postauthorization changes to specific obligations of conditionally authorized medicines in the European Union: a retrospective cohort study. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2019;105:426-35. doi:10.1002/cpt.1169
7. Elena Kostadinova. EMA recommends withdrawal of marketing authorisation for cancer medicine Lartruvo. European Medicines Agency. 2019. Te raadplegen op: www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-withdrawal-marketing-authorisation-cancer-medicine-lartruvo. Geraadpleegd op 23 april 2020.